อุทยานแห่งชาติอิริโอโมเตะ-อิชิกาคิ มีพื้นที่ห้อมล้อมหมู่เกาะยาเอยามะที่ปลายสุดทางตอนใต้สุดของหมู่เกาะริวคิว เกาะอิริโอโมเตะ และเกาะอิชิกาคิ โดยมีแนวปะการังเซคิเซอิขั้นกลางระหว่างเกาะทั้งสอง และหมู่เกาะอื่นๆ ในแนวปะการัง เกาะฮาโตมะ และเกาะฮาเทรุมะและบริเวณโดยรอบ เกาะอิริโอโมเตะมีป่าเขตร้อนครอบคลุมพื้นที่ถึง 90% และสามารถพบเห็นแมวอิริโอโมเตะและเหยี่ยวรุ้ง รวมถึงสัตว์ป่าหายากในท้องถิ่นอีกมากมายที่นี่ ที่ทางเหนือตอนกลางของเกาะอิชิกาคิจะเป็นภูเขาโอโมโตะ ซึ่งเป็นจุดที่สูงที่สุดในโอกินาว่า โดยมีป่าเขตร้อนทอดยาวล้อมรอบ น่านน้ำของที่นี่ยังเป็นบ้านของแนวปะการังเซคิเซอิ แนวปะการังที่ใหญ่ที่สุดในญี่ปุ่น รวมถึงสภาพแวดล้อมธรรมชาติอื่นๆ อีกมากมาย อุทยานแห่งนี้แบ่งออกเป็นโซนเฉพาะรวมกันแล้วทั้งสิ้น 20 โซน